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澳门六合赌神四肖8码乙肝功能性治愈的替代评判指标被质疑了

发布日期:2021-07-09 05:27   来源:未知   阅读:

  澳门六合赌神四肖8码www.kk223344.com走丢萨摩“恋”上特。一般情况下,如果HBsAg消失,我们可以认为患者体内的HBV病毒被“清除”,往往可视为近似“治愈”。

  不过,今天我们要介绍的这项研究成果,可能要打破大家对HBsAg的认知了。

  他们指出血液中HBsAg的消失,可能不是判断HBV感染缓解或“功能性治愈”的有效替代指标。

  简单地说,这项研究对目前采用的“功能性治愈”的替代评判指标提出了“质疑”。如果这项研究成果被进一步证实,那么可能更多的慢性乙肝患者可以被定义为获得“功能性治愈”,实现“乙肝脱帽”。

  我国是一个乙肝大国。据估计,目前我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%,慢性HBV感染者约7000万例,其中慢性乙肝患者约2000万~3000万[2]。常用的抗乙肝病毒治疗方案包括口服的核苷(酸)类似物(丙酚替诺福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等)和皮下注射的长效干扰素。

  众所周知,慢性乙肝患者其实是需要长期接受抗病毒治疗的,但在治疗过程中如出现了HBsAg消失,并且在停止药物治疗后,HBsAg还是保持阴性、HBV DNA检测不到、肝功能正常、肝脏组织病变得到改善的话,这就是前面提到的达到了乙肝“功能性治愈”。

  实现“功能性治愈”不仅意味着肝病进展会延缓、停药后复发会减少、肝硬化和肝癌发生风险会降低,甚至全因死亡率也会降低[3]。

  益处良多,因此追求“功能性治愈”一直是医患双方共同的目标。并且长期的临床实践中,无论是医生还是慢性乙肝患者,都认为只有在接受抗病毒治疗后血清中HBsAg没有了,才意味着HBV感染的消失,才算是乙肝的 “功能性治愈”。

  如此重要的HBsAg,它从哪里来?这就不得不提到HBV感染的生命周期了。

  HBV感染肝细胞后,会最终在肝细胞核内形成共价闭合环状(ccc)DNA,它是病毒复制和产生HBsAg的模板,是慢性乙肝持续感染的元凶。

  不过,在HBV感染人体的过程中,还会出现这样一种情况:HBV 基因中一个片段或全基因片段,会与人体细胞中的基因整合在一起,常见的是HBV的S基因与肝细胞染色体DNA整合,这样整合的DNA也能制造出HBsAg。

  也就是说,即使HBV被完全清除了,整合的DNA仍然有可能源源不断地产生HBsAg并释放到血液循环中。

  HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期的阶段,病人年龄往往较HBeAg阳性乙肝患者大,由于感染时间相对较长,出现HBV DNA整合的几率也较大。去年发表的一项研究表明,在HBeAg阴性的慢性乙肝患者中,有多达20%以上的肝细胞内存在整合的HBV DNA[4]。但是目前尚不清楚,由整合HBV DNA表达HBsAg是否会发生整个肝脏细胞中?

  为了回答这个问题,Stefan Wieland和Markus H. Heim的团队对38例HBeAg阴性患者的血清病毒载量、肝组织中HBsAg免疫组化阳性比例等数据进行分析,其中24例是HBeAg阴性的慢性感染者(ENCI),14例为HBeAg阴性的慢性乙肝患者(ENCHB)。此外还有1例高病毒载量的HBeAg阳性的慢性乙肝患者(编号A659),1例乙肝病毒和HBsAg免疫组化均阴性的ENCI(编号C064)作为对照参考。

  与既往的研究[5]类似,上述38例HBeAg阴性患者中,病毒载量与HBsAg阳性的肝细胞比例之间没有相关性(r = 0.248, p = 0.14)。事实上,一些ENCI尽管病毒载量很低,但却有超过90%的肝细胞呈现HBsAg阳性。作者因此推测,在这些患者中,HBsAg的产生可能与乙肝病毒的复制没有关系。

  ENCI中,尽管病毒载量很低(右纵坐标),但肝内HBsAg呈现非常高的阳性率(左纵坐标)

  推测终究是推测,必须用证据说话。为此,研究者们选取了上述4例病毒载量≤2000IU/mL但90%以上肝细胞内HBsAg免疫组化阳性的ENCI(编号C812、C299、C912、C497),以及2例对照患者(编号A659、C064),分析肝细胞内cccDNA和整合DNA在转录和翻译层面的表达情况。

  首先,我们来看看转录水平的产物——RNA的表达情况。采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)对肝脏中总HBV RNA,以及cccDNA转录的乙肝前基因组(pg)RNA进行定量检测。尽管这些ENCI病毒载量很低,但在肝脏组织中却检测出大量的总HBV RNA,平均53-109拷贝/细胞,而且pgRNA的含量不足2.5%。因此,这就验证了大部分的HBV RNA是由整合的HBV DNA而非cccDNA转录而来。

  并且,在同一患者中的原位杂交技术(ISH)分析也显示,肝细胞中HBV RNA的高表达与HBsAg的高表达是基本一致的。

  肝活检组织中广泛存在HBsAg和HBV RNA:(A)采用HBsAg特异性免疫组化(HBsAg IHC)和HBV RNA原位杂交(HBV RNA ISH)方法定量检测;(B) HBV RNA阳性肝细胞的比例与HBsAg阳性细胞的比例相近

  其次,为了进一步验证肝细胞内大量表达HBsAg的模板来源,研究者用RT-qPCR对肝内cccDNA和总HBV DNA进行定量检测。

  这些结果进一步表明,整合的HBV DNA才是ENCI肝脏中大多数HBV mRNA转录和HBsAg翻译的真正模板。

  但是,上述的研究仅在4例病毒载量≤2000IU/mL的ENCI中进行了检测和分析,那么包括ENCHB在内的其他HBeAg阴性的患者中,HBV DNA的整合是不是仍然普遍存在呢?

  为此,研究者们采用上述同样的方法,对剩余34例患者肝组织中的总HBV DNA和cccDNA进行检测和分析。与之前4例患者一样,肝脏细胞质HBV DNA和cccDNA水平较低,分别为每个细胞约0.007和0.01个拷贝数,而相比之下,细胞核内HBV DNA水平为每个细胞0.91个拷贝数。

  细胞核内HBV DNA水平分别比细胞质HBV DNA和cccDNA高122倍和92倍,这就表明大多数患者的肝细胞核内的染色体整合了HBV的片段。由此可见,HBeAg阴性患者肝细胞内广泛存在HBV DNA整合,并且发挥模板作用产生出大量HBsAg。

  研究者的层层抽丝剥茧,验证了HBeAg阴性的患者中,整合的HBV DNA是大部分HBsAg表达来源的假说。并且,在HBeAg阴性的患者中,普遍存在HBV DNA的整合,源源不断地产生HBsAg释放到血液循环中。

  因此,对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者,即使HBV病毒量很低,由cccDNA产生的HBsAg很少,但是整合的HBV DNA依然会产生大量的HBsAg,仅以血清中HBsAg的消失来判断HBV感染的缓解或“功能性治愈”,可能并不可靠。

  对于慢性乙肝“功能性治愈”的研究仍不能止步,找到更为合适的替代指标,任重道远!

  [5] Thompson AJ, Nguyen T, Iser D, et al. Serum hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers: disease phase influences correlation with viral load and intrahepatic hepatitis B virus markers. Hepatology. 2010;51(6):1933-1944. doi:10.1002/hep.23571

  原标题:《乙肝功能性治愈的替代评判指标,被质疑了!科学家发现,血液中HBsAg消失或不是判断乙肝功能性治愈的有效替代指标丨科学大发现》

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